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2021年4月27日 (火)

チロシンキナーゼ阻害薬の作用機序

エントレクチニブの概要をざっと調査しています。

チロシンキナーゼ阻害薬の作用機序は非常に難しいのですが、中外製薬のサイトに比較的わかりやすく解説されています。

この程度は理解したいのですが、いつまでたっても十分な理解には至りません。

専門家じゃないからいいよね。

 

エントレクチニブの調査の過程で下記の論文(NEJM)に遭遇しました。

 


Efficacy of Larotrectinib in TRK Fusion–Positive Cancers in Adults and Children List of authors.

Abstract

BACKGROUND

Fusions involving one of three tropomyosin receptor kinases (TRK) occur in diverse cancers in children and adults. We evaluated the efficacy and safety of larotrectinib, a highly selective TRK inhibitor, in adults and children who had tumors with these fusions.

METHODS

We enrolled patients with consecutively and prospectively identified TRK fusion–positive cancers, detected by molecular profiling as routinely performed at each site, into one of three protocols: a phase 1 study involving adults, a phase 1–2 study involving children, or a phase 2 study involving adolescents and adults. The primary end point for the combined analysis was the overall response rate according to independent review. Secondary end points included duration of response, progression-free survival, and safety.

RESULTS

A total of 55 patients, ranging in age from 4 months to 76 years, were enrolled and treated. Patients had 17 unique TRK fusion–positive tumor types. The overall response rate was 75% (95% confidence interval [CI], 61 to 85) according to independent review and 80% (95% CI, 67 to 90) according to investigator assessment. At 1 year, 71% of the responses were ongoing and 55% of the patients remained progression-free. The median duration of response and progression-free survival had not been reached. At a median follow-up of 9.4 months, 86% of the patients with a response (38 of 44 patients) were continuing treatment or had undergone surgery that was intended to be curative. Adverse events were predominantly of grade 1, and no adverse event of grade 3 or 4 that was considered by the investigators to be related to larotrectinib occurred in more than 5% of patients. No patient discontinued larotrectinib owing to drug-related adverse events.

CONCLUSIONS

Larotrectinib had marked and durable antitumor activity in patients with TRK fusion–positive cancer, regardless of the age of the patient or of the tumor type.

 

臨床系はまだわかりやすい。

和訳が公表されていますが、それとは別に、英語と日本語がなるべく対応するようにイートモ対訳を作成しました。

英文も若干変更しています。

 

Fusions involving one of three tropomyosin receptor kinase (TRK) occur in diverse cancers in children and adults.

小児及び成人の様々な癌では、3種類のトロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)のいずれか1つの遺伝子融合が起こっている。

 

We evaluated the efficacy and safety of larotrectinib, a highly selective tropomyosin receptor kinase (TRK) inhibitor, in adults and children who had tumors with these fusions.

我々は、こうした遺伝子融合のある腫瘍がある成人及び小児を対象に、トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)に対する選択性の高い阻害薬であるラロトレクチニブの有効性及び安全性を評価した。

 

We enrolled patients with consecutively and prospectively identified TRK fusion–positive cancers, detected by molecular profiling as routinely performed at each study site, into one of three protocols: a phase 1 study involving adults, a phase 1–2 study involving children, or a phase 2 study involving adolescents and adults.

各治験実施施設で日常的に実施される分子プロファイリングによりTRK融合遺伝子陽性癌が連続的かつプロスペクティブに特定された患者を、成人を対象とした第1相試験、小児を対象とした第1-2相試験、思春期児及び成人を対象とした第2相試験の3試験のいずれかに組み入れた。

 

The primary endpoint for the combined analysis was the overall response rate according to independent review.

統合解析における主要評価項目は独立評価による全奏効率とした。

 

Secondary endpoints included duration of response, progression-free survival, and safety.

副次評価項目は奏効期間、無増悪生存期間、安全性とした。

 

A total of 55 patients, ranging in age from 4 months to 76 years, were enrolled and treated.

生後4ヵ月~76歳の患者計55例を組み入れ、投与した。

 

Patients had 17 unique TRK fusion–positive tumor types.

患者には17種類のTRK融合遺伝子陽性腫瘍が認められた。

 

The overall response rate was 75% (95% confidence interval [CI], 61 to 85) according to independent review and 80% (95% CI, 67 to 90) according to investigator assessment.

全奏効率は、独立評価によると75%(95%信頼区間[CI]61~85)、治験責任医師評価によると80%(95% CI 67~90)であった。

 

At 1 year, 71% of the responses were ongoing and 55% of the patients remained progression-free.

1年後、奏効例の71%では効果が持続しており、患者の55%では依然として無増悪であった。

 

The median duration of response and progression-free survival had not been reached.

奏効期間及び無増悪生存期間の中央値には到達していなかった。

 

At a median follow-up of 9.4 months, 86% of the patients with a response (38 of 44 patients) were continuing treatment or had undergone surgery that was intended to be curative.

追跡調査期間中央値である9.4ヵ月後の時点で効果がみられた患者の86%(44例のうち38例)は投与を継続中であるか、根治目的の手術を受けていた。

 

Adverse events were predominantly of grade 1, and no adverse event of grade 3 or 4 that was considered by the investigators to be related to larotrectinib occurred in more than 5% of patients.

有害事象は主にグレード1で、治験責任医師によりラロトレクチニブとの関連性ありと《因果関係が否定できないと》判定されたグレード3又は4の有害事象が認められた患者は5%未満であった。

 

No patient discontinued larotrectinib owing to drug-related adverse events.

薬剤との関連性がある《因果関係が否定できない》有害事象のためにラロトレクチニブが投与中止された患者はいなかった。

 

Larotrectinib had marked and durable antitumor activity in patients with tropomyosin receptor kinase (TRK) fusion–positive cancer, regardless of the age of the patient or of the tumor type.

トロポミオシン受容体キナーゼ(TRK)融合遺伝子陽性癌患者において、ラロトレクチニブは、患者の年齢又は腫瘍の種類に関係なく、著明かつ持続的な抗腫瘍効果を示した。

 

 

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